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肿瘤免疫靶点 | CD38时间:2021-02-05

目前治疗多发性骨髓瘤(MM)获批上市的抗体药物针对的靶点主要有3个:一个是BCMA(相关链接),一个是CS1(相关链接),还有一个就是今天要给大家介绍的CD38靶点。

靶点信息

CD38是一种具有外酶功能的II型跨膜糖蛋白,在浆细胞以及其他淋巴和髓样细胞群体上低量表达。
一方面作为免疫细胞受体,在细胞迁移调控、信号转导和受体介导的粘附中发挥作用;另一方面CD38作为胞外酶,催化两种不同钙信使cADPRNAADP)代谢影响细胞生长、免疫抑制等功能。

(数据来源Zayda L Piedra-Quintero, et al. Front Immunol. 2020
基于CD38MM细胞上的表达非常高且均匀,因此CD38是新型治疗策略的良好靶标。抗体药物与MM细胞表达的CD38结合,通过补体依赖的细胞毒作用(CDC)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、细胞凋亡、以及Fcγ受体等多种免疫相关机制诱导肿瘤细胞凋亡。 

(数据来源Bonello F, et al. Expert Opin Biol Ther. 2018

靶点药物

强生 & Daratumumab(达雷妥尤单抗)
全球首个上市的CD38单抗药物,从2015年最早作为四线疗法治疗多发性骨髓瘤(MM)获批,逐渐升级为临床一线用药,并拓展其它适应症(AL淀粉样变性病),目前更是MM临床治疗的重磅药物。2019年全球销售额达到了29.98亿美元,最新年报显示2020的销售收入为41.9亿美元(+39.76%
2020年5月,达雷妥尤单抗的新剂型Darzalex Fasprodaratumumab-fihj,利用Halozyme Therapeutics公司的Enhanze药物递送技术)皮下注射剂上市,相比Darzalex静脉注射剂可以将给药时间从数小时缩短至3~5分钟。此举可解读是强生为保障Daratumumab市场地位,针对陆续上市的其他CD38新药的一种应对策略。
赛诺菲 & Isatuximab
20203月,FDA批准Isatuximab上市,与泊马度胺(pomalidomide)和地塞米松(dexamethasone)联用,治疗成年多发性骨髓瘤(MM)患者,开始和Daratumumab争夺市场份额。
在研药物
目前最靠前的是天境生物引进MorphoSysMOR-202TJ202,人源化单抗),处于3期临床。
值得一提的是安进已终止AMG 424临床试验,具体原因未提,该管线已从其官网移除。
国内处于临床试验阶段的都是基于CAR T-细胞疗法,其他四项获NMPA受理临床试验申请为抗体药物(尚健CD38单抗、友芝友2CD38-CD3双抗、复宏汉霖CD38单抗)。

(数据来源clinicaltrials, cde,各公司官网 
头对头分析中,不同作用机制反应在不同抗体药物对MM细胞杀伤的相对贡献差异较大。Daratumumab诱导补体依赖性细胞毒性(CDC)的独特能力仍然很加分,这也是强生当时从42株不同克隆选中Daratumumab的重要因素。

(数据来源van de Donk NWCJ, et al. Blood. 2018

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