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肿瘤免疫靶点 | TROP2时间:2021-09-01


TROP2蛋白中文名称人滋养细胞表面抗原,又名肿瘤相关钙信号传感器2TACSTD2Tumor-associated calcium signal transducer 2),表皮糖蛋白1EGP-1Epithelial Glycoprotein-1),胃肠肿瘤相关抗原(Gastrointestinal Tumor-Associated Antigen GA733-1)、表面标志物1M1S1)。

TROP2是一种癌相关抗原,在正常组织中的表达量很低,在多种恶性肿瘤中过表达主要表达于各种人类上皮癌中,包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。TROP2的表达程度与疾病的恶性程度相关。TROP2过表达可促进肿瘤细胞生长、增殖和转移TROP2蛋白的这种差异化表达,使得它成为研究人员开发抗体偶联药物的新靶点。

TROP2蛋白结构

TROP2蛋白323个氨基酸组成,分子大小为36 kD的多肽是一种单次跨膜的表面糖蛋白它主要包含以下几个结构域:疏水性先导肽(1-26)、胞外结构域(27-274)、跨膜结构域(275-297)和胞质尾区(298-323)

该蛋白还包含4个预测的N-连接糖基化位点,分别位于33120168208位。

 

数据来源:Lenárt Sára et al. Cancers (Basel), 2020[1]

Trop-2细胞质尾具有保守的结构基序,这些结构基序Trop-2依赖的信号传递至关重要。除了PIP2结合基元外,它还包含一个保守的酪氨酸和丝氨酸磷酸化位点。303位丝氨酸残基的突变使Trop2丧失了刺激肿瘤生长的能力。

实验表明,Trop-2细胞质尾区切除的突变体在体外完全消除了Trop-2依赖的生长刺激,这表明Trop-2细胞质尾对Trop-2依赖的生长至关重要。

 

数据来源:Guerra E et al. Oncogene. 2013[2]

TROP2信号转导

TROP2主要通过调节钙离子信号通路细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。

TROP2的信号转导包括以下几种类型:

在蛋白激酶CPKC)作用下,TROP2蛋白的胞内尾部丝氨酸残基(S303)被磷酸化,从而促进4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解为三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DAG)。

IP3与内质网表面IP3受体相互作用并促进内质网中钙离子的释放,激活丝裂原活化蛋白激酶途径MAPK),促进细胞周期进程。胞内钙离子增加还可通过激活cyclin D1ERK/MEK通路从而最终抑制肿瘤细胞凋亡。

DAG通过激活PKC,从而反馈调节TROP2磷酸化。

 

数据来源:Shvartsur Anna et al. Genes Cancer. 2015[3]

TROP2在肿瘤坏死因子转换酶(TACE)、y-分泌酶(y-secretase)、早老素1/2PS-1PS-2)共同作用下水解成细胞外结构域(ECD)和胞内区域(ICD)。胞内区域(ICD)与β-连环蛋白共定位于核内,上调下游cyclin D1和原癌基因c-myc表达,从而促进肿瘤细胞增殖。

 

数据来源:Shvartsur Anna et al. Genes Cancer. 2015[3]

 当细胞不表达Trop-2时,RACK1主要定位于细胞质,并与细胞质中的FAKSrc结合,从而阻止Src被激活,这种状态下,细胞与纤连蛋白Fibronectin的粘附稳定。

Trop-2表达增加促进胞质内蛋白激酶C受体1RACK1)富集于细胞膜,使FAKβ1接近,这导致FAK的激活(通过自磷酸化Tyr397残基),Src从复合物中释放并被激活(通过第416Tyr残基的磷酸化激活。活性的SrcFAK相互作用并促进下游活动,最终达到降低肿瘤细胞黏附作用的目的。

 

(数据来源Trerotola Marco, et al. J Cell Physiol. 2012)[4]

靶向TROP2的药物

Sacituzumab Govitecan (IMMU-132)

Sacituzumab Govitecan (IMMU-132)最早商品名Trodelvy,中文名称戈沙妥组单抗。它是首款靶向TROP-2蛋白的单抗/ADC药物Immunomedics的首个产品。Sacituzumab Govitecan 是将SN-38(伊立替康的活性代谢产物)通过其特异性位点以较高的药物抗体比与靶向TROP-2的抗体hRS7结合而成的ADC药物。

2020422日,FDA宣布批准Trodelvy (sacituzumab govitecan-hziy) 用于已经两次治疗失败的转移性三阴性乳腺癌患者mTNBC。三阴性乳腺癌因雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2HER2)表达均为阴性而得名,是乳腺癌中最难治的类型。

此外,该药在非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设,是泛癌种的使用药物。

Datopotamab deruxtecan(DS-1062)

DS-1062是第一三共采用专有的DXd ADC技术,开发的一款抗体偶联药物

是由靶向TROP-2蛋白的单克隆抗体与DXd(拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物)连接而成的ADC。在202155-8日线上召开的ESMO乳腺癌大会(ESMO Breast21)上,第一三共(Daiichi Sankyo)与阿斯利康(Astra Zeneca)以口头报告的形式发布了TROP2靶向抗体偶联药物(ADC) Dato-DXd(datopotamab deruxtecan, DS-1062) Ⅰ期试验的最新临床研究数据。数据显示,该药在应用于治疗后进展的转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者中出现初步缓解和疾病控制,取得了令人鼓舞的结果。

SKB264

SKB264是一款靶向TROP-2ADC。目前正在开展一项1/2期试验,评估SKB264在现有标准治疗难治的不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤患者中的疗效和安全性。注射用SKB264科伦药业HER-2 ADC注射用A166后,第二个实现中美双报的创新ADC药物。

DAC-002

DAC-002是是一款注射用重组人源化抗TROP-2单抗-Tub196偶联剂,拟用于治疗TROP-2阳性三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌等实体肿瘤,目前也正在进行临床研究,期待早日为患者带来新的治疗选择。

该药最早由多禧生物开发,2019年君实以3000万元首付款+2.7亿元的里程碑付款获得了该药在日本、韩国之外的亚洲其他国家的开发权益

 

数据来源:杭州多禧生物科技有限公司官网数据[5]




缔码生物


目前,缔码生物已成功完成TROP2功能抗原制备,TROP2参照抗体(sacituzumab biosimilar)制备,以及TROP2单克隆抗体分子。同时,缔码生物拥有的TROP2 DimAb B细胞种子库,能够快速筛选更多差异化分子,极大节约您的研发周期。欢迎咨询合作。

    部分研发数据展示    

   蛋白  


 

Figure 1. Human Trop2 Protein, mFc-His Tag on SDS-PAGE under reducing condition.



  参照抗体  

 


Figure 2. ELISA plate pre-coated by 2 μg/ml (100 μl/well) Human Trop2, mFc-His tagged protein (PME100501) can bind Anti-Trop2 Neutralizing antibody in a linear range of 0.13-16.0 ng/ml.


  兔单抗  



 


Figure 3. Expi 293 cell line transfected with irrelevant protein (A) and human Trop2 (B) were surface stained with Rabbit anti-Trop2 monoclonal antibody 1μg/ml (clone: DM76) followed by Alexa 488-conjugated anti-rabbit IgG secondary antibody.


  B细胞种子库  

 

[1] Lenart S , Lenart P , Smarda J , et al. Trop2: Jack of All Trades, Master of None[J]. Cancers, 2020.

[2] Guerra E, Trerotola M,Aloisi A L et al. The Trop-2 signalling network in cancer growth.[J] .Oncogene, 2013, 32: 1594-600.

[3] Shvartsur Anna, Bonavida Benjamin, Trop2 and its overexpression in cancers: regulation and clinical/therapeutic implications.[J] .Genes Cancer, 2015, 6: 84-105.

[4] Trerotola Marco,Li Jing,Alberti Saverio et al. Trop-2 inhibits prostate cancer cell adhesion to fibronectin through the β1 integrin-RACK1 axis.[J] .J Cell Physiol, 2012, 227: 3670-7.

[5] http://www.dacbiotech.com/

缔码生物科技有限公司是一家专注肿瘤免疫靶点相关抗体分子发现的创新型生物技术公司。公司的功能性蛋白表达平台和DimAb®重组抗体开发平台的完美结合,可满足药企临床前抗体分子发现的迫切需求。缔码生物独有的DimAb®重组单克隆抗体种子库发现平台,能够高效而快速的分离出功能性抗体分泌的B细胞,并克隆其抗体基因序列。另外,公司建立的抗体工程改造平台和抗体药效评价体系可以为药企客户提供一体化、全方位的临床前研发解决方案。


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