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肿瘤免疫靶点|BCMA(1)时间:2020-09-28

今年随着FDA拒绝百时美施贵宝(BMS)与蓝鸟生物(Bluebird Bio)共同开发的Ide-cel(bb2121,BCMA-CAR-T产品)上市申请,到葛兰素史克(GSK)全球首个BCMA靶点治疗法Blenrep(GSK2857916,BCMA-ADC产品)上市获批,而后Ide-cel重提上市申请获FDA优先审评……

 

Figure 1:多种有前景的针对多发性骨髓瘤的BCMA靶向免疫疗法[1]

围绕BCMA掀起的关注度一浪高过一浪,首款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法花落谁家着实令人期待。(全球现有110多个针对BCMA靶点的临床研发项目,CAR-T细胞疗法达到70多个[2]

BCMA与MM

TNFRSF17是肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族的一员,又名B细胞成熟抗原(BCMA或BCM)或CD269。该受体主要表达于成熟B淋巴细胞及浆细胞表面,是一种B淋巴细胞成熟的标志蛋白。B细胞活化因子(BAFF)和增殖诱导配体(APRIL)为BCMA主要配体,通过与BCMA相互作用来传导细胞刺激信号,激活TRAF依赖的NF-κB,JNK途径,增加B细胞的增殖和存活率。

多发性骨髓瘤(MM,Multiple myeloma)是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤,其特点是患者骨髓中浆细胞恶性增生。近年来,围绕MM的4种疗法(化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38靶向抗体)只能缓解多发性骨髓瘤的症状,均不能彻底清除肿瘤,几乎所有患者最终仍会复发,被认为是无法治愈的疾病,因此,对新治疗方案存在着迫切需求[3]。

 

Figure 2MM病理生理学过程及BCMA信号通路[3]

与其他PD-1/PD-L1、VEGF、CD47等热门靶点相比,BCMA靶向疗法最大的特点之一就是只关注MM一种疾病,因为除了成熟B淋巴细胞及浆细胞表面,BCMA在其他组织细胞中几乎不表达,但它在所有MM细胞中是高度表达的,通过介导下游信号通路,MM细胞的存活、增殖、转移和耐药中起着关键性的作用,所以BCMA是治疗MM理想的抗原靶点

 

BCMA靶向免疫治疗

目前针对BCMA靶向肿瘤免疫治疗MM研发主要围绕嵌合抗原受体T细胞(CAR-T,chimeric antigen receptor T-cell )、双特异性T细胞结合抗体(BiTE,Bispecific T-cell engager)和抗体偶联药物(ADC,Antibody Drug Conjugate )的疗法[4]。

CAR-T

 

Figure 3BCMA-CAR-T治疗[4]

通过对患者T细胞在体外进行工程化处理,CAR-T细胞上的抗BCMA的scFv与MM细胞表面的BCMA结合。使CAR-T细胞靶向MM细胞,激活释放细胞毒性因子,导致MM细胞死亡。相关管线:bb2121(BMS和bluebird bio)、LCAR-B38M(南京传奇和杨森)、CT053(科济生物)、P-BCMA-101(Poseida Therapeutics)等。

BiTE

 

Figure 4BCMA-BiTE治疗[4]

BiTE的一端与BCMA抗原结合,另一端与T细胞表面的CD3受体结合,从而将T细胞募集到MM细胞周围,进而杀伤MM细胞。相关管线:AMG420(安进)等。

ADC

 

Figure 5BCMA-ADC治疗[4]

将抗BCMA抗体与细胞毒性剂连接在一起,通过抗BCMA单抗靶向结合MM细胞表面的BCMA,之后迅速被MM细胞内化,在溶酶体中降解并在MM细胞内释放出细胞毒性剂发挥作用。相关产品及管线:GSK2857916(GSK)、MEDI2228(MedImmune)等。

 

BCMA靶向免疫治疗市场

据不完全统计,MM市场2017年为139亿美元,预计2027年将达到近287亿美元[5]。伴随anti-BCMA疗法的加入,MM市场格局也将发生根本改变:预计到2027年,全球8大主要市场国家(美、中、日、德、英、法、意、西、)主要销售额将来源于anti-BCMA疗法(35.5%)及anti-CD38抗体药(30.5%)[6],如此大的市场想必也是BCMA火热的原因。

 

Figure 6MM药物2017至2027年市场情况[6]

关于靶向BCMA的肿瘤免疫治疗中,无论是CAR-T、BiTE还是ADC疗法,其最核心的是要拿到特异性好和亲和力高的抗BCMA单克隆抗体,这样才能在后续的人源化改造、双特异性抗体开发、药物偶联等工作中有所依托。下篇文章我们将围绕缔码生物成熟的哺乳动物细胞表达和独创的DimAbTM重组单克隆抗体技术平台,重点展示针对BCMA靶点的整套研发流程及产品数据(BCMA相关抗原和重组兔单抗、抗BCMA人源化抗体、抗BCMA-CD3人源化双特异性抗体)。

未来,我们希望和对该靶点感兴趣的机构一起合作,继续深入开发以BCMA为靶点的功能性抗体产品。目前BCMA相关抗原、Anti-BCMA兔单抗、Anti-BCMA-CD3双特异性抗体已上线,欢迎垂询和测试

 

 

参考文献:

[1]Shah, N., Chari, A., Scott, E. et al. B-cell maturation antigen (BCMA) in multiple myeloma: rationale for targeting and current therapeutic approaches. Leukemia 2020,34: 985–1005.

[2]https://clinicaltrials.gov/

[3]Cho SF, Anderson KC, Tai YT.Targeting B Cell Maturation Antigen (BCMA) in Multiple Myeloma: Potential Uses of BCMA-Based Immunotherapy[J]. Front Immunol. 2018 Aug 10;9:1821.

[4]Yu B, Jiang T, Liu D.BCMA-targeted immunotherapy for multiple myeloma [J].J Hematol Oncol. 2020 Sep 17;13(1):125.

[5]Wilcock P, Webster R.The multiple myeloma drug market[J].Nat Rev Drug Discov. 2019 Jul;18(8):579-580.

[6]GlobalData: Multiple Myeloma-Global Drug Forecast and Market Analysis to 2027.

 

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